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发稿时间：2019-02-22来源：天昊生物

案例1：snp与尿液代谢物相关性分析（if 7.297）

pmid:30703610

背景：

单核苷酸多态性（snps）可能影响砷甲基化效率，进而影响砷代谢。基因-环境相互作用是否影响妊娠期间的砷代谢尚不清楚，这可能对妊娠结局有影响。

目的：

研究者主要想探究砷代谢相关基因snp与砷代谢产物的相关性，以及潜在的snp-砷相互作用对孕妇砷甲基化效率的影响。

方法：

研究者在孟加拉国招募了1613名孕妇，并从每位参与者收集了两份尿液样本，一份在怀孕4-16周，第二份在怀孕21-37周。从每个样品的总尿砷水平确定了每种砷代谢物[无机砷（ias）％，单甲基胂酸（mma）％和二甲基胂酸（dma）％]的比例。基于前期研究提示的砷代谢相关基因（包括as3mt，n6amt1和gsto2基因），研究者选择了63个候选snp用于分型。研究者使用线性回归模型来评估每个snp和dma％的相关性（加性模型），以及与dma％相关的snp-砷相互作用。这些分析分别针对两个尿液收集时间点进行，以捕获对砷毒性易感性的差异。

结果：

图：2次样本的三种代谢物占比图

• 第一次尿液样本的代谢物平均水平：ias% = 9.82%, mma% = 5.36%, dma% = 84.80% ，第二次尿液样本的代谢物平均水平： ias% = 8.7%, mma% = 5.2%, dma% = 86.01% 。
• as3mt的内含子多态与妊娠早期dma％相关：rs9527（β= -2.98％，p_fdr = 0.008）；rs1046778（β= 1.64％，p_fdr = 0.008）。rs3740393（β= 2.54％，p_fdr = 0.002）和rs1046778（β= 1.97％，pfdr = 0.003）与妊娠中晚期dma％相关。此外，as3mt，gsto2和n6amt1多态性在dma％上显示出不同的效应大小（控制了砷暴露水平）。然而，在调整错误发现率（fdr）后，snp-砷相互作用在统计学上不显著。 n6amt1中的rs1048546在妊娠中晚期的snp-砷相互作用中具有最高的显著性水平（β= -1.8％ vs 1.4％，pgxe_fdr = 0.075）。
• as3mt和as3mt / cnnm2单倍型在两个时间点与dma％相关。

结论：

研究发现，并非所有已报道的砷甲基化效率的遗传关联位点都能在孕妇样本中得到验证。砷暴露水平对改变遗传变异与砷甲基化效率之间的关联影响有限。

案例2：snp与化疗药物副作用（if 6.544）

pmid:30739312

背景：

紫杉烷相关的周围神经病变（trpn）是一种剂量限制性毒性，具有显著的个体间差异性。 adme（drug transporter and metabolizing enzymes）基因中的遗传多态性可以解释药物功效和/或毒性的可变性。

方法： 

通过使用affymetrix dmettm微阵列平台( 药物代谢酶和转运蛋白遗传 (dmet芯片) ，在一项包括79例化疗患者的回顾性病例对照研究中，研究了adme多态性与级别≥2-3的紫杉烷相关的周围神经病变（g≥2-3trpn）之间的相关性。结果：在乳腺癌（bc）训练集样本中，nr1i3和ugt2b7基因中的5个snp与g≥2-3-trpn保护相关。通过roc曲线，在54个bc患者（17个病例和37个对照）的独立样本中验证了g≥2-3-trpn相关候选生物标志物。 nr1i3与紫杉醇-trpn相关，ugt2b7与多西紫杉醇-trpn相关。此外，发现了与bc患者预后相关的遗传多态位点。

结论：

本研究结果可能有利于bc患者的个性化管理，可用于预防遗传变异导致的治疗失败。

案例3：一个microrna相关snp功能研究

pmid:30739312  

背景：

全基因组关联研究已经确定了200多种遗传变异与多发性硬化（ms）的发病风险增加有关。但到目前为止，对这些功能变异的因果分子机制知之甚少。rs1414273为ms的候选功能位点，位于cd58基因，该基因同时转录编码基因和一个microrna.

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图：来源于cd58基因的microrna-548ac和snp位置。

方法：

研究者探究了单核苷酸多态性（snp）rs1414273的作用，其位于cd58基因的第一个内含子中的microrna-548ac茎环序列内。基于超过1000名受试者的血液细胞来源的公共rna测序和表达微阵列数据进行了表达数量性状基因座（eqtl）分析。另外，在32名ms患者的外周血样品中使用实时pcr检测cd58转录本和成熟hsa-mir-548ac表达量。进行细胞培养实验以评估依赖于基因型的drosha介导的茎环加工效率并基于表达谱研究确定该microrna的靶基因。

结果：

在不同的群体和数据集中，ms风险等位基因的携带者显示cd58 mrna水平降低和hsa-mir-548ac水平增加。细胞培养试验证据证明snp rs1414273可能改变drosha切割活性，从而引起cd58基因表达和免疫细胞中共享初级转录物的microrna-548ac产生的部分解偶联。此外，研究发现microrna调节的靶基因主要参与炎症过程和控制蛋白质折叠和降解的平衡。

图a：体外构建2种碱基对应的mirna前体表达质粒；bcd：a碱基携带的质粒，表达出的成熟mirna水平相比于g碱基下降10倍，提示a 碱基可能导致了颈环识别损伤，从而阻碍了成熟mirna的形成。

结论：

揭示了cd58基因座对ms的调控新模式，提示更好地理解rna加工事件可能有助于探究炎症和神经疾病相关遗传变异的功能。

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