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发稿时间：2018-12-24来源：天昊生物

研究背景

l 滤泡性淋巴瘤（fl）是一种临床结果多样的异质性疾病。尽管蒽环类药物和常规利妥昔单抗治疗已经在近80%患者中达到10年左右的总生存率，但20-30％的fl患者仍然会在诊断/治疗后的2年内发生疾病进展。这些患者急需治疗前的风险评估策略，而现有的策略主要是一些基于临床指标的方法，如滤泡性淋巴瘤国际预后指数（flipi），prima-prognostic 指数等。

l 风险评估策略中整合肿瘤基因组变异已被证明可改善fl预后预测。如最新提出的临床风险模型（m7-flipi评分），整合了包括肿瘤基因组突变等三个方面的信息（7个基因的突变情况，flipi分值和ecog评估），进一步提高了滤泡性淋巴瘤（fl）的风险分类。

l 除致病突变和异常基因表达外，研究发现fl中微观或亚显微的染色体畸变非常多见;还有一些显示有预后影响。但到目前为止，这些基因组结构变异还未应用于临床的风险分层和预后指导。

研究方法

l 样本： swog s0016试验来源的255个ffpe淋巴瘤组织标本

l 检测方法：affymetrix oncoscan™ ffpe芯片实现染色体基因组阵列检测（cgat），检测肿瘤组织全基因组拷贝数变异和杂合性缺失(loh)信息; chromosome arm based aberration code (cac)方法筛选候选染色体臂；survival predictive power analysis（ssp）方法筛选候选基因组区段。

l 分析内容：评估拷贝数变异和拷贝数中性的杂合性缺失（cnas，cnloh）对早期进展（2年内进展或死亡）、无进展存活期（pfs）和总体存活率（os）的影响；探讨基因组变异与疗效的相互作用情况

研究结果

l 染色体异常在fl中为多发事件：在246例获得有效实验结果的样本中，242例（98.4%）表现出基因组拷贝数异常（平均异常事件个数为8）。

图：fl样本中基因组变异总数汇总

l 基因组复杂性增加（变异总数）与fl预后不良相关（p=0.022）。变异总数增加也与更差的无进展存活期（pfs）和总体存活率（os）相关。

图：fl样本中基因组变异总数与更差的生存情况正相关

l  特定的染色体臂对临床预后至关重要：染色体2p上的cnloh可预测早期进展；17q的基因组获得（>1mb,下同）与更差的无进展存活期（pfs）相关；2p的基因组获得和2q, 8q, 16p, 17p以及 22q的基因组缺失与更差的总体存活率（os）相关。

l  spp分析确定与生存相关的重要基因组区段。确定212, 442, 和 402个基因组区段与早期进展，pfs,os相关。

图：spp分析确定的与生存相关的重要基因组区段（仅列出统计显著的）

l 治疗与基因组变异相互作用情况：染色体16p上出现大片段缺失（>1mb）的患者,chop-rit治疗效果可能优于chop-r.

l 预后标志物和基因组复杂度：分析提示除了染色体4q和5q上的变异，其它检测出的基因组变异预后标志物与高基因组复杂度相关。

l 预后标志物的独立样本验证：对m7-flipi研究中glsg2000和bc cancer人群样本进行预后标志物的独立样本验证，结果发现在我们的预后标志物列表中有4个基因，也在基于二代测序的m7-flipi研究中被提示拷贝数变异与预后相关。在m7-flipi 研究中, cdkn2a和tp53缺失与更差的pfs相关 (p<0.05,
	

		pairwise log rank test); cd79b的重复和crebbp 的缺失则不相关。同时考虑四个基因时，至少携带2个基因异常的患者pfs更差，且显著，这一结果与本研究一致。
l 遗传标记降低了临床预后因子的预测显著性：对于230例同时拥有遗传和临床因子信息的患者，分析表明：对于pfs，在不考虑基因组变异量情况下，临床预后因子的共同预测作用显著（p<0.0001）;在矫正了基因组变异情况后，结果不再显著（p=0.69）；对于os，在不考虑基因组变异量情况下，临床预后因子的共同预测作用显著（p<0.036）;在矫正了基因组变异情况后，预测效果降低且结果不再显著（p=0.091）。

	

研究结论

对于尚未治疗的fl确诊患者，采用cgat评估基因组变异可提高患者的风险分层，为靶向治疗的进一步发展提供支持。

参考文献：

xiaoyu qu，et al. genomic alterations important for the prognosis in patients with follicular lymphoma treated on swog study s0016. blood 2018 ：blood-2018-07-865428；