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发稿时间：2018-09-11来源：天昊生物

 

短串联重复序列（short tandem repeats, str），或称简单重复序列（simple sequence repeats, ssr）及微卫星（microsatellite），通常是基因组中由1~6个碱基单元（motif）组成的一段dna重复序列。前人研究已经充分证明，str在基因组上的变化与人类遗传疾病之间有着密切的关系。刚刚在今年6月份，天昊基因科技（苏州）有限公司与浙江大学医学院附属第二医院（浙医二院）神经内科罗巍教授合作，发表于国际临床神经病学及神经科学顶级期刊《brain》的文章 “intronic pentanucleotide tttca repeat insertion in the samd12 gene causes familial cortical myoclonic tremor with epilepsy type 1”，就首次报道了中国人群samd12基因内含子区五核苷酸（tttca）重复插入导致家族性皮层肌阵挛性震颤癫痫1型（）。紧接着就在上周，cell杂志又以article形式报道了重量级研究成果，发现疾病相关短串联重复序列（str）与染色质结构域边界之间密切相关。

 

发表期刊：cell 发表时间：2018-8-27 影响因子：31.398

 

 

 

摘要一览

超过25种人类遗传性疾病是由strs的不稳定扩展引起的，但人们仍不清楚为什么人类基因组中一些strs易受不稳定扩展的影响，而其它成千上万的重复片段却相对稳定。本研究发现几乎所有与疾病相关的strs (disease-associated strs, dastrs )都位于3d染色质结构域的边界处。与基因组的其余部分相比，研究人员发现了边界处的cpg岛密度明显较高，而dastrs就极其特别的定位在了这些超高密度cpg岛的边界区域，这表明它们可能是表观遗传调控错误或与str扩展相关的拓扑结构破坏的热点。脆弱x综合征患者(fxs)表现出严重的边界破坏情况，其方式与ctcf (ccctc结合因子)占用率的局部损失和fmr1沉默程度相关。本研究结果揭示了高阶染色质结构为理解strs相关疾病提供了新的视角。●

 

研究方法

o 实验样本：b淋巴细胞、成纤维细胞、脆弱x综合征死者冷冻小脑组织等。

o 实验方法：chip-seq、hi-c、qrt-pcr等。

 

研究结果

o dastrs与染色质结构域边界在人类escs细胞中共定位

拓扑关联域(topologically associating domains, tad)是基因组中的相接触区域，域内基因座与域外的基因座相比具有更高的相互作用频率。染色质域边界是被tads/子tads分开的连接点区域。曾有报道认为该边界的破坏与癌症和肢体发育疾病有关。

本研究首先利用已经报道的健康人escs细胞的hi-c图谱数据，得到2384个tads，分析后惊人发现27中的11个dastr位于tads边界处，包括fmr (脆性x综合征)、htt (亨廷顿氏病)、dmpk (强直性肌营养不良症1)、fxn (弗里德里克共济失调)、c9orf72 (肌萎缩侧索硬化)和atxn1 (脊髓小脑共济失调1)等，表明3d基因组折叠与str扩展类遗传疾病相关。

 

 

图1、人类escs细胞的40 kb binned hi-c数据热图。几乎所有疾病相关strs都位于人类escs细胞中染色质结构域边界。(a) dastr基因座与tad (蓝色)和(b)子tad (黄色)边界共定位。含有dastr (红色)的基因(绿色)显示在热图下方。dastr处的域边界用黑色箭头划界。(c)堆积条形图显示位于人类escs细胞中tad、子tad或定性结构域边界的dastrs数量。

 

o dastrs定位到域边界的数量明显多于基因组范围内正常长度的str

 

图2、dastrs与正常str相比更容易在边界处被发现

 

o dastrs在不同类型体细胞中的tads共定位

分析发现dastrs在胚胎和体细胞的边界同样存在共定位现象，以及神经疾病相关的dastrs与人类皮层组织染色体域边界共定位。

 

o 包含dastrs的边界具有超高密度cpg岛特征

染色体域边界可以分成至少两组: (1) cpg岛密度高、ctcf占用率高的，以及(2) cpg岛密度低的。本研究发现几乎所有的dastrs都集中在富含cpg岛的边界，而不是没有cpg岛或域内cpg岛的边界。

 

图3、包含dastrs的边界存在超高密度cpg岛现象

该结果表明超高密度cpg岛和tad边界使得相关基因组位置易于产生str不稳定性。

 

o 脆性x综合征患者fmr1 dastr处的tad边界消融及ctcf占用率变化现象，并且与fmr1沉默相关

值得注意的是，本研究发现来自脆弱x综合征b细胞、成纤维细胞和死者脑组织的严重边界破坏现象。边界破坏的程度与fmr1沉默的程度以及邻近fmr1 dastr的特定区域的ctcf占用率损失相关。这些数据共同支持了一个工作模型，在该模型中，3d染色质结构域边界的关键子集上的独特遗传、表观遗传和拓扑状态可能与相应基因组中str不稳定性易感性的增加有关 。

 

 

图4、cpg岛、3d基因组结构、str不稳定性和基因表达之间关系模型图。(a)具有高cpg岛密度的结构域边界对str不稳定性的作用的工作模型。(b和c)示意图概述了局部拓扑环境和初始重复扩展边界破坏和fmr1沉默之间可能的因果关系。

 

结论

o 疾病相关的短串联重复序列与tads/子tads边界共定位。

o 短串联重复定位边界显示高密度cpg岛。

o 脆性x综合征中与fmr1共定位的边界在结构上被破坏。

o 边界破坏与fmr1沉默和ctcf占用率损失相关。

 

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