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发稿时间：2018-08-16来源：天昊生物

英文题目：the effect of heritability and host genetics on the gut microbiota and metabolic syndrome

中文题目：遗传力和宿主遗传对肠道菌群和代谢综合征的影响

期刊名：gut     

影响因子：

研究背景: 

由于人类生活方式的变化，代谢综合征（mets），它会导致2型糖尿病和心血管疾病的高风险，已越来越普遍。据估计大约有20-30%的成年人患有mets。mets的特征包括腹型肥胖、血脂异常、高血压和高血糖。这些症状与胰岛素抵抗和慢性低度炎症密切相关，从而导致2型糖尿病与心血管疾病发展。目前有几个因素参与到mets发生发展，包括宿主遗传因素（例如脂肪酶蛋白，胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白a（apoa）相关基因内或附近的snps）、饮食习惯（如高脂高热量饮食）和久坐的生活方式（如不运动），但是目前mets的发病机制尚未完全阐明。

近年来，许多研究表明肠道菌群参与宿主能量代谢，调节养分吸收、胃肠激素产生，脂肪储存或肠道通透性，此外肠道菌群失调与肥胖的发生发展密切相关。这些数据意味着肠道菌群在mets发生发展中起重要作用，但很少有研究个人肠道菌群与mets的关系。

肠道菌群组成受多个因素影响，包括宿主年龄、性别和饮食。此外，越来越多小鼠模型的证据提示宿主遗传也有助于肠道菌群的形成。有研究发现有些肠道微生物类群，例如christensenellaceae在人类中是可以遗传的，这有力地暗示了人类肠道菌群可受宿主遗传的影响。一些研究已经表明，几个宿主基因（如核苷酸结合寡聚化结构域2和岩藻糖基转移酶2）特定位点的变化可能有助于肠道菌群结构的改变，从而影响克罗恩病。因此，可以假设，代谢综合征（mets）、肠道微生物组成和宿主基因型相互之间存在联系。然而据我们所知，迄今没有研究哪些肠道微生物与mets相关，以及这些微生物与宿主特定基因snps是否相关。

apoa5基因编码载脂蛋白a-v，该基因位于11号染色体上的apoa1/c3/a4基因簇近端，参与了甘油三酯代谢的调节。与野生型相比apoa5转基因小鼠明显降低血浆甘油三酯水平，而缺乏apoa5基因小鼠的甘油三酯水平四倍高于对照组。在人类中已经发现，apoa5基因中的snp与血浆甘油三酯水平升高有关。snp rs651821 （位于apoa5起始密码子上游3 bp）与高甘油三酯血症和mets风险增加显著关联，因为apoa5也在肠中表达，我们假设apoa5 snp rs651821和肠道菌群相关，并且这种关系可能与mets相关。

研究对象：

解析153对同卵双胞胎mz（n＝306）和37对异卵双胞胎dz（n＝74）和其父母和兄弟姐妹（n＝275）的肠道菌群组成，其中大约18%（121个人）患有mets。我们评估了mets状态与肠道菌群的关联，并估计了每个肠道菌的遗传力。对于met s相关细菌和遗传性细菌，我们进一步研究它们与载脂蛋白a-v基因（apoa5）snp（rs65 1821）（已知这个snp与甘油三酯水平和mets相关）的关联性。

图1 实验数据分析示意图

技术平台：细菌测序区段（v4）；affymetrix genome-wide human snp array v .6.0

研究结果：

肠道微生物组成与mets状态的关系

• 符合mets标准的比例分别为（表1），所有655个受试者（18.47%），mz双胞胎（12.75%），dz双胞胎（13.51%），家庭成员（26.18%）。受试者的肠道菌群特点通过16s rrna基因测序检测（每个样本平均(47 743±18 711条序列）。

表1本研究参与者的特征

• 首先分析了mets状态与α-多样性指数（chao1 richness, observed species，shannon diversity index）之间的关系，发现mets组三种α-多样性指数均显著低于健康组。
• 为了测试mets组和健康组总体菌群结构的差异，我们接下来对β-多样性距离（unweighted/weighted unifrac and bray-curtis distances）进行相似性分析。结果表明mets组和健康组微生物群落结构无明显区别。
•  接下来，我们评估特定肠道微生物丰度和mets状态之间的关联(maaslin)，过滤后的肠道菌群（排除掉低丰度和未获得分类菌群）分析显示，lactobacillus, sutterella , methanobrevibacter在mets组显著增加。parabacteroides，bifidobacterium, odoribacter, akkermansia，christensenellaceae在健康组显著增加（图2）。

表1健康组和mets组肠道菌群的组成

• 对于经过maaslin分析得到的mets相关菌群，我们进一步使用spearman检验检测了这些肠道微生物与mets临床指标（包括腰围，甘油三酯，fbs，血压和高密度脂蛋白胆固醇）的相关性。我们观察到，mets组积累的菌群（例如lactobacillus）与腰围、甘油三酯、血压或fbs呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。

mets相关肠道菌群遗传力

• 众所周知，mets受到宿主遗传的显著影响，所以我们结合性别年龄等特征评估了mets的遗传力。结果发现mets表现出较高的遗传力（70.3%）。此外，所有的mets临床指标具有显著的遗传力，从舒张压（dbp）23.9%到腰围73.5%（图3a）。
• 为了评估宿主遗传对肠道菌群的影响，我们比较了mz双胞胎，dz双胞胎，家庭成员和无关个体之间的菌群结构，结果尽管发现mz双胞胎个体间的菌群结构比家庭成员和无关个体更相似，但是mz双胞胎个体间的菌群结构不比dz双胞胎个体间更相似。
• 因为mets是高度遗传的（图3a），且肠道微生物与mets状态有关（图2），所以在调整mets状态、年龄和性别后进行各个肠道微生物的遗传力估计（h2r），用来评估遗传对各个肠道微生物的影响。在过滤后的85 个菌中，有50个菌（58.8%）是显著遗传的。而通过maaslin分析得到的与mets相关的27个菌中就有17 (63.0%)是可遗传的（图3b）：mets组中富集的菌中，methanobrevibacter 和lactobacillus遗传性显著；健康组中富集的菌中，actinobacteria phylum, bifidobacterium, christensenellaceae和odoribacter也具有显著的遗传力。这些结果表明，宿主遗传因素和mets相关的特定肠道微生物丰度显著相关。

图3 代谢综合征（mets）表型和肠道菌群的遗传力。

apoa5 snp（rs651821）与mets相关肠道微生物的相关性

• 为了探讨一个特定的宿主基因与特定肠道微生物丰度是否相关，我们对apoa5 snp（rs651821）基因型数据（已知这个snp与甘油三酯水平和mets相关）在本研究人群（275个健康人和76个mets病人）进行了有针对性的分析，结果发现携带等位基因c 的个体mets发病率明显更高（图4a）。此外还发现，携带等位基因c的个体其甘油三酯triglyceride，舒张压（bbp）、收缩压（sbp）、fbs和腰围waist circumference显著增加，而高密度脂蛋白胆固醇则相反（图4b）。这些结果证实apoa5 snp（rs651821）次等位基因与高甘油三酯水平以及mets高风险密切相关。

图4  apoa5 snp（rs651821）与代谢综合征（mets）相关

• 接下来，我们研究了apoa5 snp（rs651821）和17个宿主遗传并且与mets相关的肠道微生物（如图3b所示）的相关性。调整年龄和性别后，发现snp rs651821和5个肠道微生物具有相关性：携带等位基因c的个体其放线菌门actinobacteria, 放线菌纲actinobacteria, 双歧杆菌目bifidobacteriales, 双歧菌科bifidobacteriaceae和双歧杆菌属bifidobacterium丰度降低。值得注意的是，虽然这些物种与mets状态显著相关（图2），即使在调整mets状态、年龄和性别后，这些物种的丰度仍然与snp rs651821相关（图5）。总的来说，这些数据表明，apoa5 snp（rs651821）可能在决定有益菌双歧杆菌丰度方面是一个重要宿主遗传因素。

图5  apoa5 snp（rs651821）与特定的肠道菌群相关

研究结论：

1. 相对于健康组，mets病人有较低的肠道菌群多样性。

2. 多个细菌类群的丰度与mets状态有关；sutterella、meaboebeabutter和lactobacillus在mets组中富集，而akkermansia, odoribacter和双歧杆菌在健康组中富集。

3. 与mets状态相关的细菌中，双歧杆菌属归属的放线菌门具有最高的遗传力（45.7%）。

4. 即使调整mets状态后，放线菌门和双歧杆菌属丰度下降显著与apoa5 snp（rs651821）次等位基因c相关。