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发稿时间：2018-08-14来源：天昊生物

心血管领域终于有一篇m6a的大作啦！国际顶级医学杂志《circulation》（if:18.88）于2018年7月11日在线发表了题为fto-dependent m6a regulates cardiac function during remodeling and repair的研究，西奈山伊坎医学院的susmita sahoo团队讲述了“依赖fto的rna m6a甲基化修饰在心脏重塑及修复功能中发挥重要作用”这样一个故事。

尽管n6-methyladenosine (m6a)在多种生物过程或疾病中发挥重要作用，但是心血管相关的m6a研究还很有限。众所周知m6a的修饰是可逆的、呈动态变化的，一些“写”蛋白（甲基化转移酶，如mettl3，mettl4，mettl14，wtap）和“擦除”蛋白（去甲基化酶，如fto，alkbh5）在其中发挥关键作用。fto作为一种去甲基化酶影响m6a修饰过程，同时fto在多种心脏缺陷相关疾病中被报道发挥作用，如肥厚性心肌病、室间隔及房室缺损、心率失常、冠心病等。那么通过fto这个桥梁的作用是不是可以把诸如缺血性心力衰竭与m6a rna甲基化联系起来呢？接下来由小编为您简单介绍下文章的设计思路吧！

1. m6a的整体水平在人、猪和小鼠衰竭的心脏中是否有差异？

人的样本使用的是衰竭的心脏（缺血性/非缺血性）vs.非衰竭的心脏，猪和鼠的case样本采用心肌梗塞后的心脏，结果显示衰竭的心脏中无论是total rna还是polya富集的rna，其m6a修饰水平均显著增加。

2. 调控m6a修饰的一些明星分子的表达水平又是如何呢？

分别在人和小鼠衰竭的心脏中从mrna和蛋白水平检测明星分子的表达，结果fto脱颖而出，在case组中显著下调。

3. fto表达有差异，m6a有差异，问题就来了，心脏中m6a确实是受到fto的影响吗？fto/m6a与疾病表型的关系又是如何？

这就需要进行一系列体外实验了，在心肌细胞中分别敲降（sifto）或过表达（adfto）观察fto对m6a修饰的影响，同时缺氧的环境下fto的影响是不是会发生改变呢？结果就很有意思了，心肌细胞在缺氧环境下fto的水平会发生改变，fto对m6a产生影响（下图a, b），但是非心肌细胞在缺氧环境下并没有这么敏感。

接下来就需要思考fto如何影响表型？分别在常氧和缺氧环境下进行对比，sifto会增加心率不齐的次数，而缺氧诱导的心肌细胞功能失调能够被adfto缓解。这样的设计表明fto确实在心肌细胞发挥功能的过程中具有重要作用。

4. 做完体外做体内！心力衰竭in vivo条件下fto能不能减弱缺血引起的心功能丧失呢？

分别采用稳转和瞬转两种策略，观察一系列心脏功能相关指标的变化，无论是sustained or transient过表达fto都会导致更低的m6a水平使心脏受益，并且能够提高mi诱导的心功能异常。mi诱导后腺病毒瞬染能够显著提高心脏功能表明fto/fto mimic可能在未来的心衰竭治疗中具有潜在的治疗作用。

5. 最后还有一项工作没有完成！fto确实影响了m6a，fto也确实在心脏功能改善中起到作用了，然而fto影响了哪些转录本的m6a修饰呢？这些转录本与心脏功能有什么关系呢？

其实这部分工作实现起来就没有那么困难了，过表达fto后通过m6a-seq的技术发现多个靶标的高甲基化状态被fto去甲基化，而识别的这些靶标与血管生成的通路、钙离子及心脏收缩功能调控等相关。从而将fto-m6a-靶标-心力衰竭联系在一起，文章从m6a这一热点出发揭示了rna表观修饰在心力衰竭中的重要作用。

天昊生物能为您提供有关m6a研究的课题咨询及方案设计，技术上不仅能够提供merip-seq及分析，而且拥有完整的m6a研究的产品线，包括前期m6a整体水平定量及后期specific m6a-qpcr等。力争为广大科研人员获得更为优质的科研成果！

参考文献：

mathiyalagan p, adamiak m, mayourian j, sassi y, liang y, et al. (2018) fto-dependent m6a regulates cardiac function during remodeling and repair. circulation.