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发稿时间：2018-01-10来源：天昊生物

 寻找与疾病有关的基因位点是医学研究的一个主要焦点，因为它可能揭示疾病发生的生理学分子机制。全基因组关联研究（gwas）已成功确定数千个与人类疾病和表型相关的常见变异位点。然而，连锁不平衡（ld），覆盖度不全和功能注释不完全，使得目前难以建立统计阳性位点和表型之间明确的因果关系。随着我们对基因组的了解原来越多，研究者开始探讨这些疾病有关的位点是否和组织特异性功能指标或表观遗传标记有关，例如是否处于dna酶i超敏性位点，是否影响组蛋白修饰和是否是dna甲基化变异等。这种探讨，将使得gwas研究成果更多的从统计结果走向真正的生物学机制。

2018年新年伊始，nature子刊在线发表了题为obligatory and facilitative allelic variation in the dna methylome within common disease-associated loci的文章。结合3,128例样本的外周血甲基化组数据，作者探讨了gwas数据库中snp位点与甲基化组数据的相关性。这篇文章提示我们，想去解析关联研究中的阳性位点，探究其对甲基化的改变可能是最简单的研究思路。

文章题目：obligatory and facilitative allelic variation in the dna methylome within common diseaseassociated loci

发表时间：2018年1月2日

发表杂志：nature communications

影响因子：12.124

研究背景

表观遗传变异与基因组序列的关系主要可以分为三个主要类别：不受遗传变异的影响--“pure”，基因多态性可导致改变--“facilitated”, 序列变异直接预测表观遗传状态，则为“obligatory”。因此，了解遗传变异如何引发表观遗传组的改变以及这种改变对表达的影响，将大大增加我们对遗传如何调节健康和疾病的认识。

研究方法

● 样本：1disc (n = 895), 2foll (n = 1343) and 3repl (n = 890)；
● 甲基化组数据：外周血medip-seq甲基化水平测序数据；
● gwas-snp:nhgri-ebi gwas catalogue来源的8093个位点，最终可划分为2709个连锁不平衡区块ld-block（约占基因组的22.1%）；
● 对于2709个ld block，分析风险单倍型和非风险单倍型的甲基化程度差异，定义为hsm分析（单倍型特异性甲基化）；
● 基于encode数据分析组织特异性的dnasei超敏位点与hsm重叠情况；
● dna甲基化芯片数据验证；
●分析snp参与的等位基因特异性dnasei超敏位点差异；

研究结果

◆ 基于三组外周血甲基化组数据，确定了三组数据均一致的7173 个hsm peaks；

◆ hsmpeak区表现出基因组变异富集（上图，常见snp属于other红色区块）；

◆hsm peak区域有更多cpg位点和cpg-snp密度:hsm peaks (6.60 snps/kb) v.s. gwas snp ld block regions (3.91 snps/kb, fisher’s exact p <2.2 × 10-16)；

◆ hsm peak的dnasei超敏位点富集不是血液组织特异的，实际上，encode数据库的125个组织类型，有99个都表现出了hsmpeak区域的超敏位点富集(79.2%, χ2p <0.05)；

◆ 通过对比medip-seq和甲基化芯片检测的结果，作者提出芯片数据要特别注意探针重叠snp区域对结果的影响；

研究结论

通过结合dna甲基化组数据和gwas-snp数据以及ld信息，作者确定了7173个单体型特异性甲基化（hsm）峰。本分析是基于目前最大的外周血全基因组dna甲基化数据集。本研究结果确定gwas阳性位点多处于丰富功能区域，例如增强子区域，dhs和等位基因特异性的ctcf区，说明它们可能通过调控作用发挥致病作用的潜力。

关于天昊

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