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发稿时间：2017-09-01来源：天昊诊断

         fmr1基因是脆性x综合征的致病基因，位于xq27.3，基因长38kb，含17个外显子。外显子之间的拼接方式有多种，从而产生不同的mrna，可翻译出不同的蛋白质亚型。脆性x染色体智力迟钝蛋白（fragile x mental retardation protein，fmrp）是fmr1基因翻译产物，它是一种rna结合蛋白，其结构中含有能结合rna的功能区段，同时还有细胞核输出讯号区段（nuclear export signal，nes）和细胞核定位讯号区段（nuclear location signal，nls）。所以fmrp的功能是和特定的mrna结合，并将之从细胞核内携带转运至特定的细胞浆亚区进行翻译。fmrp则可以在细胞核和胞浆之间来回穿梭，被认为能够调控神经发育期间特异基因的表达，影响神经细胞突出的可塑性。fmrp对大脑的发育很重要，在脑的一些部位，如尾叶、丘脑、小脑、海马、上颞回和大脑皮质，有很高的表达。超过99%的脆性x综合征患者是由fmr1基因三核苷酸重复顺序扩增和超甲基化所致，少于1%的患者因fmr1基因部分缺失或点突变而致病，属于x连锁隐性遗传。该病在世界各个人群中都有发现，发病者多为男性，危害很大。

         (cgg)n重复顺序的扩增程度可以分为：

         1. 前突变（premutation）：(cgg)n重复顺序在55～200之间，通常无cpg岛的超甲基化。前突变的携带者fmr1基因的转录活跃，产生比正常人高的mrna，但其翻译效率低，故fmrp产量比正常人的低。大量的fmr1 mrna会和一些蛋白质结合，在神经细胞中形成包涵体导致神经细胞功能异常甚至死亡。

         2. 全突变（full mutation）：重复顺序超过200个，见于男性、女性患者和女性携带者。扩增后(cgg)n区和fmr1基因的启动子cpg岛出现超甲基化（hypermethylation）。高度扩增的重复顺序和超甲基化抑制了fmr1基因的表达，导致fmrp缺乏。

         3. 镶嵌性突变（mosaicism）：约15%～20%的脆性x综合征患者有镶嵌性突变。有两种镶嵌状态，一种是指患者的体细胞中同时具有前突变与全突变，即重复顺序长度的镶嵌；另一种是患者的体细胞中同时具有超甲基化和非甲基化的fmr1 cpg岛，即甲基化的镶嵌。这两种镶嵌状态可以单独或同时出现，一般来说，具镶嵌状态的患者智力低下的程度较轻。

         前突变或全突变的携带者与患者都有很高的几率在青壮年时期患卵巢早衰（女性）及震颤和共济失调综合征（男性），且脆性综合征突变的携带率非常高，做好孕产前及新生儿的产前筛查与诊断是非常重要的。

天昊诊断可为您提供筛查脆性突变携带

         天昊诊断使用美国amplide x检测技术（已获欧洲ce-ivd认证）检测fxs致病基因fmr1基因的cgg重复数，检测快速准确，只需要少量基因组dna，针对致病dna片段区域设计特异检测荧光探针，通过pcr扩增，再经毛细管电泳检测及生物信息学分析，即可精确估算fmr1基因的cgg三核苷酸串联重复的长度。

         除了对fmr1进行特异性的pcr，包括两个特异性的引物覆盖（cgg）n重复区域，其产物为全长等位基因（图2）。cgg pr pcr是通过第三个引物特异性的覆盖三重复cgg峰，主要为了区分其和基因特异性的pcr产物（基因全长产物），最后的产物表现在电泳图上即全长pcr产物峰及cgg重复启动峰（图2b）。全长峰图可用来转化为cgg的碱基数，而pr pcr产物可通过三重复峰图准确判断多达 >200 cgg数量。两种产物互补确认cgg重复数，并明确agg的存在（如图13）。