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发稿时间：2021-03-10来源：天昊生物

近日，中南大学湘雅二医院周智广教授团队的最新研究成果发表于《diabetes research and clinicalpractice》期刊，首次证实了hla-dp在中国儿童t1d起病中的作用，且该关联性不依赖于dr-dq基因。在这项工作中，天昊提供了hla区域二代测序技术服务和生物信息分析工作。下面小编就和大家一起分享这篇文章的研究思路。

英文题目：the association of hla-dp loci with autoimmune diabetes in chinese

中文题目：hla-dp与中国人自身免疫性糖尿病之间的关联性

发表单位：中南大学湘雅二医院影响因子：  4.2，jcr一区

目的：探讨hla-dp位点是否是中国汉族人群经典1型糖尿病（t1d）、儿童期发病t1d和成人潜伏性自身免疫性糖尿病（lada）的独立致病位点。

方法：纳入518例经典t1d患者（其中180例发病年龄为1～14岁，定义为儿童t1d组），519名lada患者和527名正常对照，进行hla-dpa1和-dpb1两个位点的基因分型。先在患者与对照组间直接对比dp等位基因和单倍型的频率；然后分析校正dp与dr-dq单倍型之间的连锁不平衡（ld）后，dp与疾病的关联性。

结果：1）直接比较频率的结果发现，dpa1*01:03，dpb1*04:01和dpa1*01:03-dpb1*04:01在整体t1d组和儿童t1d组中均显示出疾病相关性，主要是由于它们与已知的疾病易感dr3单倍型连锁；2）校正dr-dq单倍型后，只有dpa1*02:02-dpb1*02:02显著地增加了儿童t1d患病风险（or = 2.02，95% ci = 1.35-3.0）；3）无论是否校正ld，都没有hla-dp位点与lada相关联。

结论：hla-dp是中国儿童t1d的独立风险因素。该位点可以作为遗传模型中新的标志物，用于早期识别有tid遗传风险的个体。

1型糖尿病(t1d)是公认的自身免疫性疾病，表现为内源性胰岛素的缺乏和随之而来的高血糖症。

全球大部分地区的儿童t1d发生率不断增加，考虑到过去几十年的时间群体遗传学很难发生这样的巨变，这种变化趋势主要归因于环境压力的增大.

约74%的t1d总表型变异可以由遗传因素解释，而6号染色体（hla复合物所在的区域）单独就可解释其中35%的变异。成人潜伏性自身免疫性糖尿病（lada）和tid存在遗传异质性。

hla-dp在非高加索人群糖尿病患者中的作用未得到很好的阐明。

本研究旨在确定hla-dp位点是否与中国汉族人群自身免疫性糖尿病有关，并进一步确定这是有独立效应的位点，还是归因于它与已知易感位点（如dr-dq位点）之间的连锁。此外，作者还希望能基于hla-dp位点找出lada和经典t1d之间的相似与差异，并从遗传学上对lada更精确地分类。

样本：纳入518例经典t1d患者（1-79岁，平均20.5岁，儿童t1d患者180例），519名lada患者和527名正常对照基于多重扩增和二代测序技术对hla-drb1, - dqa1, -dqb1, -dpa1 和 -dpb1区域进行分型，

由上海天昊生物完成（天昊生物基于多重pcr富集技术对hla目的区域进行富集测序，候选的hla目的基因包括hla-a、hla-b、hla-c、hla-dqa1、hla-dqb1、hla-drb1等）。

hla基因型预测数据库：hla database 3.21.0 (http://hla.aleles.org/alleles/index.html)和immuno polymorphism database-immunogenetics (ipd-imgt)。

hla-dp位点的频率分布和与dr-dq区域的关联情况

4个dpa1等位基因、14个dpb1等位基因和20个dpa1-dpb1等位基因在t1d组、lada组和对照组总样本中的频率达到0.05。dpa-dpb1单倍型与dr-dq位点在对照样本中的ld的r2热图见图1。

hla-dp与t1d相关性研究

dpa1*01:03 (or = 1.37, 95% ci = 1.14–1.65), dpb1*04:01 (or = 2.36, 95% ci = 1.73–3.22)和 dpa1*01:03-dpb1*04:01 (or = 2.62, 95% ci = 1.90–3.62)在多重校正后仍与t1d发病显著相关；但在矫正了与dr-dq区域的连锁情况后，所有位点均不显著（r² = 0.0420, 0.2310 和 0.2588)。

hla-dp与儿童t1d相关性研究

基于180例儿童t1d患者与对照的关联研究，dpa1*02:02-dpb1*02:02 在矫正与dr-dq区域连锁情况后，仍与儿童t1d发病显著相关，且校正多重比较后仍然显著 (or = 2.02, 95% ci = 1.35–3.01)。

hla-dp与lada相关性研究

在bonferroni校正后，hla-dp区域的等位基因或单倍型，均未显著地改变lada易感性。

与dpb1*0401在高加索人中表现出最高频率的相反，dpb1*05:01是东亚人最常见的dpb1等位基因基因型，包括日本、台湾和本研究汇报的中国大陆人群。

hla-dp和tid的相关性结果存在异质性，除了发病年龄外，还受到种族多样性、样本量大小的影响，作者对近年的研究做了文献总结（图2）。

图2：在既往研究和本研究中与t1d相关的hla-dp等位基因或单倍型。来自同一研究的等位基因或单倍型被列在同一列中，而相似的等位基因或单倍型则显示在同一行中。红色框表示易感等位基因，而蓝色框表示保护等位基因。与dr-dq区域的连锁不平衡校正后仍显著的以黑色边框强调。(a)-本研究的主要发现仅限于儿童t1d。

hla i类位点对经典t1d的贡献不应该被忽略。

本研究确定了hla-dp位点对中国汉族儿童t1d发病的独立影响，填补了的t1d遗传学在高加索人和非高加索人群中的认知差异。然而，目前的数据并不支持hla-dp也参与白种人和非白种人lada的发病过程，即成人发病的、缓慢进展的、不需要胰岛素的自身免疫性糖尿病。未来需要进行更大样本量的研究，重新确认各民族群体，特别是非欧洲血统人群中hla-dp与t1d的关联，并检验hla-dp变异可否用于建立用于风险筛查和疾病预测的遗传模型。

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